血液透析患者でも果実・野菜の摂取は死亡率を下げる

Fruit and Vegetable Intake and Mortality in Adults undergoing Maintenance Hemodialysis

Clin J Am Soc Nephrol 14 2019.
doi:https://doi.org/10.2215/CJN.08580718

Abstract
■Background and objectives
一般的に，果実や野菜の摂取は心血管系疾患のリスクや全死亡を低下させる．
血液透析患者では高カリウム血症の危険から果実や野菜は控えることが多く，摂取により同様のリスク軽減を認めるかどうかは分かっていない．
血液透析患者でも同様の効果があるかどうかを検証した．
■Design, setting, participants, & measurements
果実や野菜の摂取はthe Global Allergy and Asthma European Network food frequency questionnaireで調査し, 血液透析患者の死亡と入院について調査した．
9757名の成人患者において，8078名（83%）に対して食事のデータを解析出来た．
果実と野菜の摂取と全死亡，心血管系，非心血管系の死亡について調べた．
■Results
2.7年で，2082名が死亡した（954名は心血管系が原因）
果実，野菜接取の中央値は8/週（4-14）であった．
低摂取(0–5.5, median 2)と比較して，全死亡のハザード比は中摂取(5.6–10,
median 8)と高摂取(.10, median 17)で，それぞれ 0.90 (95% CI, 0.81 to 1.00) と0.80 (95% CI, 0.71 to 0.91) であった．
非心血管系死亡は0.88 (95% CI, 0.76 to 1.02) と0.77 (95% CI, 0.66 to 0.91) であり，心血管系死亡は0.95 (95% CI, 0.81 to 1.11) と0.84 (95% CI, 0.70 to 1.00) であった．
■Conclusions
血液透析患者において果実と野菜の摂取量は少なく，摂取量が多いことが全死亡と非心血管系の死亡の減少と関連していた．
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血液透析患者における果実と野菜の摂取と死亡に関連する論文．

血液透析患者は，尿が少ないor出ないため高カリウム血症がしばしば問題になる．
また，心機能低下を合併することも多く，その治療でRAS系阻害薬を内服していることも多い．
高カリウム血症は致死的な不整脈を引き起こすため，血液透析患者では生果実・生野菜を食べることを控えるよう指導ことが多い．

本論文では高カリウム血症の頻度の記載がなく，また，血中カリウムの動態に影響を与えうるβブロッカー，RAS系阻害薬，利尿薬，インスリン使用などについての記載がなかったのでこれらを内服・使用している患者において，果実・野菜摂取による高カリウム血症の不利益に勝るかどうかは判断できないと思う．

ただし，血液透析以外に高カリウム血症になる要因が乏しければ，高カリウム血症にならないよう慎重に摂取量を増やすのはありかもしれない．
血液透析患者でも尿が出ている人，たまにいますからね…．

AKI発症後のACE阻害薬 or ARB使用は死亡率を減らすが，AKIや高カリウム血症での入院は増やす

Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Angiotensin Receptor Blocker Use With Outcomes After Acute Kidney Injury

JAMA Intern Med. 2018;178(12):1681-1690.

Abstract

■Importance  

AKIは死亡の長期的なリスクである．しかし，AKI患者における長期予後を改善する効果的な戦略は分かっていない．

■Objective  

退院後のACE阻害薬もしくはARBの使用がAKIの予後に関連するか調べた

■Design, Setting, and Participants  

後ろ向きコホート研究．

2008年7月1日～2015年3月31日まで，カナダのアルバータ州において，AKIのエピソードがあった患者46253人を対象に解析した．追跡期間は最短で2年であった．

■Exposures  

退院後6ヶ月以内にACE阻害薬もしくはARBを使用．

■Main Outcomes and Measures  

一次アウトカムは死亡率．

二次アウトカムは腎臓が原因の入院（心不全，腎不全，高カリウム血症など），ESRDと，ESRDと血清Cr＞２倍の持続の複合とした．

AKIの定義は，入院前CrとピークのCrを比較し50%以上の上昇があった場合とした．

Propensity scoreを用て患者背景をそろえた．

■Results  

46253人を組み入れた． (mean [SD] age, 68.6 [16.4] years; 24 436 [52.8%] male). 

退院後6ヶ月以内に22193人（48%）がACE阻害薬もしくはARBを処方されていた．

併存疾患や合併症など（入院前のACE/ARB使用，年齢や性別，ベースラインの腎機能，入院に関連するその他の要因，ヘルスケアサービス）で調整し，ACE阻害薬もしくはARBの使用でAKI発症2年後の死亡率改善を認めた． (adjusted hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.81-0.89). 

だがしかし，ACE阻害薬もしくはARBを内服している群では，腎臓が原因の入院が増えた． (adjusted hazard ratio, 1.28; 95% CI, 1.12-1.46).

ACE阻害薬もしくはARBの使用とESRDへの進展に関連はなかった．

■Conclusion and Relevance 

AKI患者において，ACE阻害薬もしくはARBの使用は，死亡率の低下と関連したが腎関連の入院を増やした．

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気づいたら12月です．今回はAKI後にRAS系阻害薬を使用すると死亡率が減ったよ，という内容．

一方で腎関連の入院，主に急性腎不全、うっ血性心不全、高カリウム血症による入院が増えているという結果でした．

ハードアウトカムである死亡率が減るなら，内服させてもいい気もします．

ただ今回supplementaryにはありますが，患者背景で差がないものの，糖尿病，高血圧，心不全の既往がある人が大多数を占めています．AKIのリスクなので当たり前っちゃあ当たり前なんですが，RAS系阻害薬を開始したindication（血圧なのか，蛋白尿が出現したのか）なども記載がなく，そもそもRAS系阻害薬を飲ませるべき患者層が多く含まれている可能性がありそうです．

まぁ蛋白尿がある人がそこまで多くない（GFR正常で蛋白尿のみでCKDに当てはまる人がRAS系阻害薬内服群とそうじゃない群で9.4% vs 7.7%）ので，蛋白尿がなくてもAKI発症した人にはRAS系阻害薬が効果的かも，とは言えるかもしれません．
また，入院前にRAS系阻害薬を内服していて，AKI発症後中止し，退院後も中止したままの患者では死亡率の上昇を認めている(HR, 1.23; 95% CI, 1.17-1.30)ので，出来るだけ再開したほうがよい，とは言えそうです．

重症患者でもPMXは28日死亡率を改善せず(EUPHRATES trial)

Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level
The EUPHRATES Randomized Clinical Trial

JAMA. 2018;320(14):1455-1463.

Abstract

■Importance  

Polymyxin B hemoperfusion(PMX-HP)は敗血症での血中エンドトキシン値を下げる．

エンドトキシンはすぐに測定できる．エンドトキシンが上昇した敗血症患者において，PMX-HPは患者の予後を改善するかもしれない．

■Objective  

エンドトキシン高値の敗血症性ショックの患者に対し，通常の治療に加えPMX-HPを行うかどうかで生存率の改善が得られるかどうか調べた

■Design, Setting, and Participants 

55個所の他施設RCTで，2010年9月～2016年6月の450名（エンドトキシン0.6以上かつ敗血症性ショック）が組み込まれた．

■Interventions  

PMX-HP 224名と，対照群（疑似的にhemoperfusionを施行）226名の比較．

■Main Outcomes and Measures  

主要評価項目は全患者とMODS 9点以上の患者における28日死亡率．

■Results  

450名組み込まれ， (mean age, 59.8 years; 177 [39.3%] women; mean APACHE II score 29.4 [range, 0-71 with higher scores indicating greater severity), 449名 (99.8%) が完遂された． 

PMX-HPは28日死亡率において差を認めなかった (treatment group, 84 of 223 [37.7%] vs sham group 78 of 226 [34.5%]; risk difference [RD], 3.2%; 95% CI, −5.7% to 12.0%; relative risk [RR], 1.09; 95% CI, 0.85-1.39; P = .49)

また，MODS 9点以上の患者でも差を認めなかった(treatment group, 65 of 146 [44.5%] vs sham, 65 of 148 [43.9%]; RD, 0.6%; 95% CI, −10.8% to 11.9%; RR, 1.01; 95% CI, 0.78-1.31; P = .92).

全体で264の有害事象が生じた (65.1% treatment group vs 57.3% sham group). 

最も多い有害事象は敗血症（ショック含む）の悪化 だった．

■Conclusions and Relevance 

PMX-HPは従来治療に上乗せしても28日死亡率を改善しなかった

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さて，おそらく決定打になるであろうPMXのRCTです．

重症患者に絞っても死亡率の改善はなし．

今までのプラクティスを変えないですが，更なる裏付けになる材料です．

これから先，国内でPMXを推奨するには国内での他施設RCTが必要になると思いますが，はたして施行されるんでしょうか？（ハードルがかなり高い気がします）

【Pro and Con（賛成と反対）】慢性腎不全における食事療法

【Pro and Con（賛成と反対）】慢性腎不全における食事療法

Pro: The rationale for dietary therapy for patients with advanced chronic kidney disease

Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 33, Issue 3, 1 March 2018, Pages 373–378,

■Abstract（抜粋）

食事療法は腎代替療法に近づいているCKD患者に多くの利益をもたらす．

これらの利益の多くは，食事がCKD進行を遅らせるかどうかとは独立している．

食事療法は低蛋白質，ミネラル，そして適切なエネルギー摂取である．

食事療法により，潜在的に毒性をもつ代謝産物の蓄積が減り，体内水分，塩分，カリウム，リン，カルシウムなどの多くのミネラルバランスが健康に保たれ，栄養障害（protein-energy wasting;PEW)を防ぎ，改善するだろう．

また，食事療法により安全に腎代替療法の開始を遅らせることが出来るだろう．

透析開始に関するCKD患者の不安は，食事療法を受け入れ順守させることが出来るかもしれない．

Con: The role of diet for people with advanced Stage 5 CKD

Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 33, Issue 3, 1 March 2018, Pages 380–384,

■Abstract（抜粋）

数十年にわたりCKD患者において蛋白制限が行われているが，それは未だ議論のあるものであり，臨床における適応においては多様である．

利用できるエビデンスのバランスに基づき，様々なエキスパートが蛋白制限を論じている．一番大きなRCTはthe Modification of Diet in Renal Disease studyである．

多くの解析があるが，主要評価項目であるGFRの低下については利益を示すことが出来なかった．多くの研究やメタアナリシスに批判があり，それは出版バイアスだったり，代替エンドポイントだったり，疑陽性を生じるものだったりする．

また，以前の論文で認めた利益が，現在の標準治療（RAA系阻害薬による血圧管理など）を受けているCKD患者でも認めるかは不透明である．

このように，低蛋白食がCKDの進行を抑えるかは分かっていない．

日常診療で食事療法を適応するかは重大な疑問が存在している．慎重に研究対象の患者を選んだとしても，食事療法の順守は低い．

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食事療法に対するpro,conがあったので紹介．

今年出版されたCKD 2018 guidelineでも蛋白制限の有用性に言及はあるものの，画一的な指導は不適切，としています．

個人的にはconの立場ですが，proの内容を読んでみて興味深いなと思ったのは，動物性蛋白よりもナッツなどの植物由来がいいのでは，という言及がされていたことです．

カリウム，リンの問題でなかなか難しい面もあるとは思いますが，そういう見方もあるのだなと思いました．

必要なら栄養指導もいいですが，その前に適切な血圧管理（蛋白尿出てるならRAA系阻害薬をしっかり使う）をすることや，喫煙指導のほうがメリットがあるかな，と思います．

腹膜透析と血液透析で認知機能に差が出るのか？

Peritoneal dialysis is associated with better cognitive function than hemodialysis over a one-year course.

Kidney Int. 2018 Feb;93(2):430-438. 

Abstract（一部）

末期腎不全患者の認知機能低下は複雑な内服，食事療法，医学的な意思決定に影響を及ぼす．腎機能が低下するにつれ認知機能も低下する傾向にあるが，透析の開始で認知機能の改善を得たり，腎移植によって回復することさえ認める．

しかしながら，治療法の違いによる認知機能の変化はほとんど知られていない．

我々は，1年間の認知機能を，腹膜透析（以下PD)と血液透析（以下HD)で比較した．

Trail Making Test-Bとd2-Revision-Testを用いて評価し，また，Kidney Disease Quality of Life Short Form Cognitive Function-subscaleを患者が記入した．

271名が組み込まれ，ベースラインと１年後を評価した．

HD患者96名，PD患者101名を，propensity scoreを用い，年齢，併存疾患，教育，雇用状況で調整した．

PD患者はHD患者よりもベースライン，1年後共に良い結果であったが，群間の比較は困難であった．また，HD患者ではPD患者よりも脱落が多く，バイアスがかかる可能性があり一般化は難しい．

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PDとHDで認知機能障害に差が出るのか調べた論文．

自分の翻訳能力の無さにびっくりしつつ，この論文で示されたことはPD,HDで単純に比較はできない事，1年間では差が出ない事，といったところ．

分かりやすいのはこの図です．

一番左は低いほど良好で，右２つは高いほど良好です．

一番右のKDQOL-CFが問診票を使ったやつなんですが，PD患者では低い傾向です．

まぁ臨床的に有意な差かどうか一年くらいではなんとも言えないですし，PD患者のほうがベースラインの認知機能がよいので認知機能の低下を実感しやすい（今まで出来てたものが出来なくなった実感が大きい）というのはあるかもしれません．

さて，この論文に対するcommentaryも出ています（Kidney International (2018) 93, 306–308;）

こちらも脱落の多さ，フォローアップ期間の短さは問題点に挙げています．

同時にstudyの難しさについて言及されています．

こういう分野は良質なエビデンスの構築が難しいですね．

エボカルセト（オルケディア®）はシナカルセト（レグパラ®）に対して効果は非劣勢．消化器系の副作用を減らす傾向．

Head-to-head comparison of the new calcimimetic agent evocalcet with cinacalcet in Japanese hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism

kidney international 2018 Articles in Press

■abstract

二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT)は，心血管の石灰化を引き起こし，ＣＫＤ患者の生存率や生活の質に影響を及ぼす．シナカルセトはSHPTの管理に用いられるが，副作用として消化器症状を引き起こし，内服アドヒアランスの低下の原因となる．それゆえに，より消化器症状の少ないカルシウム受容体作動薬が求められていた．

本論文はphase3，ランダム化，二重盲検化，ダブルダミー法を用いてシナカルセトとエボカルセトの効果と安全性を比較した．
SHPTの日本人透析患者をエボカルセト317人，シナカルセト317人にランダム化し，30週フォローした．
主要有効性評価項目は，28-30週でのPTH 60-240pg/ml達成でエボカルセトのシナカルセトに対する非劣勢（非劣勢マージンは−15%, per protocol set analyses).
エボカルセトでは72.7%，シナカルセトでは76.7%の患者が目標PTHに達した（between-group difference: −4.0% [95% confidence interval −11.4%, 3.5%], for non-inferiority).
消化器系の副作用発生はエボカルセト18.6%，シナカルセト32.8%であった．(between-group difference: −14.2% [−20.9%, −7.5%], significant for superiority).
以上より，エボカルセトのシナカルセトに対する目標PTHへの達成の非劣勢，ならびに，より消化器症状が少ないことが示された．
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透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療薬の比較．
シナカルセトが登場してから手術の症例がかなり減った，というのは経験のある医師に教わりました．そんなシナカルセトは消化器症状が副作用として出やすいということがありますが，新治療薬であるエボカルセトは消化器症状を減らす，という結果になりました．
あくまで主要有効性評価項目はPTH値に対する非劣勢であって，副作用の評価ではないということは留意すべきだとは思いますが，シナルセトは消化器系の副作用を訴える事も多く，その場合の選択肢になりそうです．
ただし，消化器系の副作用として複合されていますが，それぞれをみると明らかに差があったのは嘔気と腹部違和感の２項目で，嘔吐・食欲低下・腹満感についてはエボカルセトが好ましい傾向であるものの，明らかな差は示せていません．
このあたりは留意したほうがよさそうですね．

eGFR 30以上ならメトホルミンでの乳酸アシドーシスの頻度は変わらない

Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function
A Community-Based Cohort Study

JAMA Intern Med. 2018;178(7):903-910.

Abstract

■Importance

米国では約100万人の2型糖尿病かつCKD患者がおり，ガイドラインで推奨されているメトホルミンの投与がされていない．これは，CKD患者におけるアシドーシスの危険性が不確実であることを反映しているのかもしれない．

■Objective  

eGFRの程度，推移に応じてメトホルミンの使用とアシドーシスによる入院の関係を調べた．

■Design, Setting, and Participants  

Geisinger Health Systemにおける糖尿病患者75413人を2004年1月～2017年1月までのeGFRの経時的変化を用いて評価した．

結果は67578人の新規メトホルミン使用者と，14439人の新規ＳＵ薬使用者を

Geisinger Health Systemでの結果を、MarketScan databaseでの新規メトホルミン使用者67578人と新規SU薬使用者14439人で再度検討した．

■Exposures 

Metformin use.

■Main Outcomes and Measures 

アシドーシスによる入院

■Results  

Geisinger Health Systemでの75413人は，平均年齢60.4歳で，51%が女性であった．

2335人が中央値5.7年でアシドーシスにより入院していた(interquartile range, 2.5-9.9 years). 

他の血糖降下薬と比較して，長期のメトホルミン使用はアシドーシスの発生に関与せず(adjusted hazard ratio [HR], 0.98; 95% CI, 0.89-1.08)，また，eGFR 45-50mL/min/1.73m2 (adjusted HR, 1.16; 95% CI, 0.95-1.41)， eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2(adjusted HR, 1.09; 95% CI, 0.83-1.44)でもアシドーシスの発生には関係なかった.

一方で，eGFR 30mL/min/1.73m2未満はリスクが増えていた．(adjusted HR, 2.07; 95% CI, 1.33-3.22). 

結果は新規メトホルミン使用者と新規SU薬使用者を比較しても同様であった．

■Conclusions and Relevance  

メトホルミン使用によるアシドーシスは，eGFR 30mL/min/1.73m2未満と関連があった．

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CKDとメトホルミンによるアシドーシスのstudy.

日本の添付文書だと，中等度以上の腎機能障害には禁忌とあるが具体的な数値はなし．

日本糖尿病学会のHPには，「eGFRが30（mL/分/1.73m2）未満の場合にはメトホルミンは禁忌である。eGFRが30~45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする。」との記載あり（参照）

メトホルミンは他の血糖降下薬と比較し心血管イベントの抑制などで有効性を示せており，現時点では糖尿病治療薬の第一選択である．

第二選択薬については結論が出ていなかったが，2018年米国糖尿病学会の推奨が出た（Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85.）

心血管系の既往がある場合は，SGLT2阻害薬，GLP1作動薬が第二選択になり得るというものになっている．

SGLT2阻害薬は利尿薬の側面もあり，脱水が起こる危険性がある．

この場合，eGFR 30以上でもメトホルミン併用でアシドーシスのリスクが増えないか，という懸念が生じる．

どちらも心血管イベント抑制に有効性が示せているだけに処方機会が今までよりも増えていくと思うが，個々の症例によって副作用のリスクを評価することは忘れない方がいいだろうと思われる．

腎機能低下時（透析含む）のDOAC

Chronic kidney disease and arrhythmias: highlights from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference

kidney international 2018 in press

（以下本文よりかなり意訳して抜粋）

CKD患者は，心房細動などの不整脈を合併しやすい．

だが，このような患者層は，歴史的に，臨床研究において取り上げられることが少ない．

KDIGOではこのようなことを対象にカンファレンスを開催した．

そのカンファレンスの要点に焦点を絞って報告する．

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主に心房細動の抗凝固の内容がまとまっていて参考になります．

本文を参照して欲しいのですが，あまりにもよくまとまっておいたので引用．

以前の記事で透析時のアピキサバンについて言及しましたが，この表でも取り上げられています．

リバロキサバンも取り上げられていますが，いずれもデータ不十分には変わりありません．この表でのワーファリンの目標INRは日本透析学会推奨のINRとは異なりますので注意が必要ですね（日本透析学会は，ワーファリンを推奨していませんが，投与するならINR<2)

今後，この分野もデータが蓄積されていくんでしょうね．

Clinical Question：クレメジン（Kremezin, AST-120）の効果とは？

■CQ：クレメジンの効果とは？？

今回はClinical questionとして，尿毒症症状の改善と透析導入の遅延を謳っているクレメジンについてまとめます．

添付文書には下記のように記載されている．
禁忌：消化管に通過障害を有する患者（排泄に支障をきたす恐れがある）
用量：通常，成人に1日6gを3回に分割し，経口投与する．
慎重投与：
1. 消化管潰瘍，食道静脈瘤を有する患者（固体のまま消化管を通過するので，患部を刺激するおそれがある．）

2. 便秘を起こしやすい患者（便秘を増悪するおそれがあり，また基礎疾患に肝障害を有する患者では血中アンモニア値の上昇があらわれることがある．）

■日本ではどうか？
エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン２０１３より．
’’球形吸着炭（AST‒120）は腎機能の指標を一部改善させ，CKD の進行を抑制させる可能性があるため，使用を考慮してもよい．（推奨グレードC1)’’
ガイドラインで引用されている文献を参照する．
CAP‒KD 試験（Am J Kidney Dis. 2009 Sep;54(3):459-67.）
60人の保存期CKD患者(Cr 5.0未満）を対象とした試験で，通常通りの低蛋白食＆降圧群と，それに加えてAST-120投与(6g/day)した群を1年比較したランダム化試験．
プライマリーアウトカムは複合エンドポイントとして血清Cr，透析や移植，そして死亡を検討した．結果はプライマリーアウトカムでは有意差を認めなかった．
ただし推定CCrの低下速度はAST-120投与群で緩やかであった（0.15 vs 0.12 mL/min/y; P=0.001)
単施設からの報告(Ren Fail. 2008;30(9):856-60.)では，192人のCKD患者を検討し，AST-120投与群(101人）で透析導入時に血清クレアチニンが高く（AST-120 group, 8.2 ± 1.9; non-AST-120 group, 7.6 ± 2.1; p = 0.031)，eGFRが低く(AST-120 group, 5.7 ± 1.7; non-AST-120 group, 6.9 ± 2.5; p < 0.001)，また，5年生存率はAST-120投与群で有意に高かった（72.6% vs 52.6%, p=0.018)．
他の観察研究でも死亡や透析導入といったハードアウトカムに有効性は示せていないものの，AST‒120 により血清Cr 値に基づく腎機能の指標の推移が改善したという報告は多数みられるということで，エビデンスに基づくCKD診療ガイドラインでは上記の推奨になっている．

■海外ではどうか？
KDIGO Guideline　2012では言及なし（そもそも日本以外で採用されていないからでしょうか）
文献的には，1年間でのRCTで腎機能低下（Cr, 透析，移植）に寄与しなかったものの，倦怠感は改善したという報告がある（Am J Kidney Dis. 2006 Apr;47(4):565-77.）
規模の大きなRCTも存在する．
EPPIC試験（J Am Soc Nephrol. 2015 Jul;26(7):1732-46.）は，欧米を中心に約2,000人の保存期CKD患者を対象に， AST-120(9g/day)投与群とプラセボ群について、イベント（透析導入、腎移植、血清クレアチニン値の倍加のいずれか）の発生を主要評価項目として行ったものであり，結果は有意差なしというものだった．副作用も両群で有意なものはなかった．

■結論として
思ったよりもエビデンスは乏しい．特に透析導入を遅らせるという確たる証拠はない．
安全性は比較的高そうであるので，投与するとしたら，尿毒症症状が強い症例（特に倦怠感）には有効かもしれない．

飲水量と腎機能の関係；飲水量増やしても，腎機能改善には寄与しない？

Effect of Coaching to Increase Water Intake on Kidney Function Decline in Adults With Chronic Kidney Disease
The CKD WIT Randomized Clinical Trial

JAMA. 2018;319(18):1870-1879.

Abstract

■Importance  

観察研究では，飲水量の増加は腎機能の改善と関連があるとされる

■Objective  

飲水量を増やすように指導することが，成人のCKD患者における腎機能に影響するか調べた

■Design, Setting, and Participants 

カナダのオンタリオ州における9施設で，ランダム化し，2013年～2017年5月25日まで，CKDG3かつ1日の尿量が3L未満の患者を対象にした．

■Interventions  

316名に飲水励行し，315人の対照群は通常の飲水量を維持するよう指導した．

■Main Outcomes and Measures  

Primary outcomeは12ヶ月後のeGFRの変化．

Secondary outcomesは，12ヶ月後の，血清コペプチン濃度変化・クレアチニンクリアランス，24時間アルブミン尿，患者申告の健康度（最低が0, 最高が10）

■Results  

631人がランダム化された（mean age, 65.0 years; men, 63.4%; mean eGFR, 43 mL/min/1.73 m2; median urine albumin, 123 mg/d)

12名が死亡（飲水励行群：５名，対照群：７名).

590名が12ヶ月フォローされ，飲水励行群では0.6L/dayの尿量増加を認めた(95% CI, 0.5 to 0.7; P < .001). 

eGFRの変化は飲水励行群で-2.2ml/min/1.73m2で，対照群で-1.9ml/min/1.73m2であった(adjusted between-group difference, −0.3 mL/min/1.73 m2 [95% CI, −1.8 to 1.2; P = .74]). 

Secondary outcomesは以下の通り．

plasma copeptin, −2.2 pmol/L (95% CI, −3.9 to −0.5; P = .01)

creatinine clearance, 3.6 mL/min/1.73 m2 (95% CI, 0.8 to 6.4; P = .01)

urine albumin, 7 mg per day (95% CI, −4 to 51; P = .11)

quality of health, 0.2 points (95% CI, −0.3 to 0.3; P = .22).

■Conclusions and Relevance  

CKDG3では，飲水量の増加は12ヶ月後のeGFR低下に影響しなかった．

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飲水量の増加がeGFR低下を抑制するか，を調べた論文．

患者背景が日本人と違いすぎるのは海外だから仕方ないとして，対照群も平均1.9L/day(患者体重より計算すると約0.9ml/kg/hr）の尿量です．介入群は2.5L/dayへ増加．

つまり0.9ml/kg/hr以上に尿量を増やしてもあまり意味がない，ということですかね．

0.5ml/kg/hrのぎりぎりだとどうなのか？ということは疑問点として残ります．

あんまり日本人って飲水しない気がするんですよね．外来でもペットボトル500mlも飲まない人もいますし…．これは完全に個人的な印象ですけど．

CKDG4-5における骨代謝マーカー

Diagnostic Accuracy of Biomarkers and Imaging for Bone Turnover in Renal Osteodystrophy

JASN May 2018 29: 1557-1565

ABSTRACT
■Background
腎性骨形成異常症は進行したCKDでよく認めるが，その骨代謝状態は生検でのみ評価される（骨生検がゴールドスタンダード）．我々は，骨代謝マーカーとhigh-resolution peripheral computed tomography (HR-pQCT) が骨代謝の状態を予測するか検討した．
■Methods
空腹時のCKDG4-5（透析含む）患者69名，対照者68名の血液でバイオマーカー (intact parathyroid hormone [iPTH], procollagen type 1 Nterminal propeptide [PINP], bone alkaline phosphatase [bALP], collagen type 1 crosslinked C-telopeptide [CTX], and tartrate-resistant acid phosphatase 5b [TRAP5b]) を測定し，また，HR-pQCTでの評価を行った．骨生検は43例のCKD患者で行った．
■Results
全てのマーカーはCKD患者で対照群より高値であった．
低回転型骨代謝を区別するための areas under the receiver operating characteristic curve (AUCs)は，bALP 0.82, intactPINP 0.79, TRAP5b 0.8でiPTH 0.61と比較し良かった．
高代謝回転型では，AUCsはiPTH 0.76で他のマーカーと同等であった．
■Conclusions
バイオマーカー（bALP, intact PINP, and TRAP5b）とHR-pQCTは低回転型骨代謝を区別するのに有用であった．
iPTHは低回転型には有用ではなかったものの，高回転型骨代謝には他の骨代謝マーカーと同等に有用であった．
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CKD-MBDでの骨代謝評価に関する論文．
HR-pQCTは今回は取り上げません．

一般に，CKD-MBDでの骨代謝に関しては，骨生検がゴールドスタンダード．しかし侵襲的であり滅多に行われない．
iPTHは骨代謝に対して感度も特異度も低い．
骨代謝のマーカーは様々なものがある．
骨吸収マーカーとしてcollagen type 1 crosslinked C-telopeptide (CTX)とtartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAP5b)，骨形成マーカーとしてprocollagen type 1 N-terminal propeptide （PINP）などがある．

CKD G4-5(透析含む）の30-80歳．除外として，6ヶ月以内の骨折/整形外科的手術，4週以内のリン吸着薬・VitD製剤・カルシウム受容体作動薬の追加/変更，6ヶ月以内の骨吸収抑制剤・骨形成促進剤・ステロイド内服は除外されている．対照としてeGFR　60以上の患者（上記除外項目に加え，骨粗鬆症の診断になっているものは除外）

測定項目は上記骨マーカーなど．骨生検はCKD患者で施行した（４９例施行し，適切な評価をされたのは４３例）そのうち１１例が低回転，１５例が正常，１７例が高回転型の骨代謝を示していた．

結果は上記で記載の通り．

conclusionでは骨マーカーの有用性を述べていますが，これで臨床が変わるかというと変わらなさそうです．
同時にEditorialに載っている，「The Quest for Better Biomarkers of Bone Turnover in CKD」にも，
’’Do these data nudge forward the paradigm of ROD treatment?
On the basis of the 2017 KDIGO Guidelines, PTH and BSAP can be used in the clinic to identify turnover type because markedly high or low levels identify underlying turnover. In cases when their levels are neither high nor low, bone biopsy is recommended if the results would affect treatment decisions (a none graded recommendation).
Thus, nothing has changed’’
と記載があって，そうですよね，という感想．

CKDG4以降の臨床経過・予後など

Improving the prognosis of patients with severely decreased glomerular filtration rate (CKD G4+): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference

Kidney International (2018) In press, Available online 12 April 2018

GFRの低下した患者（G4以降）では，腎不全，心不全含む心血管（CVD)イベント，そして死亡リスクが上昇する．だがしかし，腎代替療法の開始含め，詳細なアウトカムや治療戦略はほとんど知られていない．2016年12月にKDIGO Controversies Conferenceが開催された．GFRが低下した患者における，臨床経過や危険因子を検討した．２年間，４年間での腎代替療法を要する可能性などのモデルを作成した．

また，４つのテーマに沿って論文内で検討した（ management of CKD G4+, diagnostic and therapeutic challenges of heart failure, shared decision-making, and optimization of clinical trials in CKD G4+ patients）

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CKDG4以降についての論文．

個人的に一番有用だったのがTiming of clinical outcomes in CKD with severely decreased GFRのツール(http://www.kdigo.org/equation/)

高齢者の透析導入が増えています．CKD診療において蛋白尿，高血圧，血糖の管理などを行うことは当然ですが，一方で，目の前の患者が将来どのくらい透析になる可能性があるのか？という疑問は常に頭にあります．

経時的に診てきた患者さんならGFRの低下具合で推測出来たりもしますが，初診の患者さんだと受診以前のデータが少ないことも珍しくありません．

そうした場合にこういったリスク評価のツールがあることは参考になります．

例えば75歳男性，糖尿病既往なし，心血管イベントの既往あり，血圧はsBP 130程度でコントロールされているeGFR 30の症例だとします．人種の項目が白人もしくは黒人しかないですが…，まぁリスクを高めに見積もるということで黒人にしておきます．

微量アルブミン尿での評価になっているのが実臨床とは即しませんが，500mg/gCrくらいだすると，４年以内に腎代替療法なる可能性が12%，心血管イベント発生が38%，全死亡が36%となり，透析の心配をするより心血管イベントの心配をしたほうがよさそうです．

日本人に適応できるか，という問題は残りますが，非常に簡単に計算してくれるので参考にはなると思います．

下記は上記論文より，個人的なメモ．

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■心不全
CKD G4以降では心不全を合併している患者が多い．
心不全は，EFの低下した（reduced)，HFrEFと，EFが保たれているHFpEFに分けられるが，CKD患者ではHFpEFの頻度が多い．
ただし心不全が進行するかどうかは議論が残っている．
CRIC studyでは，腎代替療法の開始によってEFが低下傾向であったが，統計学的有意差はなかった．
CASCADE studyではCKDG3以降で，左室肥大などを認めたが，EFの変化は統計学的には認めなかった．
IDEAL trialでは，心肥大や心機能共に，統計学的に変化を認めなかった（ただしこのstudyでは腹膜透析患者が多い）．
ブラッドアクセスでは，内シャントが高心拍出性心不全を起こす可能性を指摘されている．
CKDG4以降のHF患者の管理は，データが限られている．
また，透析患者でのβブロッカーとRAS系阻害薬の処方率は一般的な心不全患者よりも低い．

コーヒーはCKDのリスクを減らす

Coffee Consumption and Incident Kidney Disease: Results From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study

AJKD　Articles in Press　

■Background

適量のコーヒーは糖尿病などの慢性疾患のリスクを減らすとされるが，コーヒーとCKDの関連は完全には分かっていない．

■Study Design

後ろ向きコホート研究

■Setting & Participants

14,209 人（45～64歳，the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Studyより）

■Outcomes

25％以上の低下を伴うeGFR< 60 mL/min/1.73 m2をCKD発症とし，CKD関連の入院，死亡, 末期腎不全(ESRD)をアウトカムとした．

■Results

中央値24年のフォローで，3845例でCKD発症した．

男性，白人，喫煙者，そして合併症のない人がコーヒー消費量が多かった．

統計学的に食事などを調整したところ，コーヒーの消費量が多いほうがコーヒーを飲まない人と比べてCKD発症リスクが低くなった． (HR for <1 cup per day, 0.90 [95% CI, 0.82-0.99]; 1-<2 cups per day, 0.90 [95% CI, 0.82-0.99]; 2-<3 cups per day, 0.87 [95% CI, 0.77-0.97]; and ≥3 cups per day, 0.84 [95% CI, 0.75-0.94]).

1杯増やすと3%リスクが減る計算になった． (HR, 0.97; 95% CI, 0.95-0.99; P < 0.001).

■Limitations

コーヒー消費量は自己申告であることと，観察研究であること．

■Conclusions

コーヒーを消費する人のほうがCKD発生のリスクは低かった．

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個人的にタイムリーな内容だったので紹介．

よく外来でコーヒーはいいんでしょうか？って聞かれます．

日本にも同様の報告は多いですが，韓国からも報告があって（Korean J Fam Med. 2013 Jul; 34(4): 265–271.），コーヒーは腎機能に良いという結果でした．

砂糖を入れすぎると血糖管理にはよくないと思いますが，こういった結果が多いと患者さんには説明しやすいですね．

NEJMには喫煙などの因子を調整したら全死亡率も低かったという報告もあります（N Engl J Med 2012; 366:1891-1904）

ただ，だからといって取りすぎはやっぱり良くなくて，不整脈や電解質異常の原因だったり（Crit Rev Food Sci Nutr. 2006;46(2):101-23.），横紋筋融解症になったケース（Hum Exp Toxicol. 2014 Aug;33(8):878-81.）もあるので，ほどほどに．